“遺伝”するRNAーーエピジェネティクな変化は世代を超えるのか？　獲得形質を伝える新たな仮説とは

https://gendai.ismedia.jp/articles/-/95865
第二次世界大戦末期に起こった深刻な食糧危機。この「オランダ飢餓」とも呼ばれる危機の影響による病的な形質が、
子世代はおろか、孫世代にまで"遺伝"している可能性があることについて、前回の記事でご紹介した。
※略

■世代を超える記憶
さて、話を「オランダ飢餓」に戻そう。まず、母親の飢餓状態の子世代への影響であるが、これは胎児期において形成されたエピジェネティクなクロマチン状態が
その後も維持された結果であることが、近年の研究から強く支持されている。
2014年にはオランダ・ライデン大学のグループが、胎児期に母親が飢餓を体験した48人のゲノムDNAのメチル化状態を大規模に調査した。
その結果、DNAメチル化状態に異常が見られた領域が181個みつかり、それらに影響されると考えられる遺伝子の多くが
成長促進や臓器形成などの発生に関するものだった。
また、メチル化状態の異常は、過剰なDNAメチル化、つまり遺伝子の発現が抑制される方向のものが多数を占めていた。
こういったDNAメチル化の異常はLDLコレステロール値と相関があり、肥満の原因になっている可能性を示唆していた。
さらに興味深いことに、こういったDNAメチル化の異常は、妊娠初期に母親がひどい飢餓を経験した人で顕著であり（図5）、
妊娠中の特定の時期にエピジェネティクな細胞の状態が決定されることも示唆された。
これらは妊娠中のストレスが子宮の中の胎児に影響をあたえる仕組みを説明していたが、では、孫の世代でも見られた影響とは何だったのだろうか?

伝統的には、体細胞で起きたエピジェネティク修飾は生殖細胞へは伝わらず、受精卵では初期化された状態で維持されていると想定されていた。
2012年にノーベル生理学・医学賞を受賞した山中伸弥が開発した多能性を持つiPS細胞においても、細胞の多能性とエピジェネティクな修飾の減少は相関が認められている。
獲得されたエピジェネティクな情報が世代を経て伝達されることはほとんどないと、信じられていた。

しかし一方、持っている遺伝型とは独立して、親世代の形質が次世代へ伝わっているように見える現象は、実は多くの生物種で古くから知られていた。
たとえばエピジェネティクスという言葉を提唱したことで知られるコンラッド・ウォディントンは、ショウジョウバエに化学物質や熱ストレスをあたえ続けると
ハネの模様が変化し、それは世代を経るうちにストレスがなくても変化するようになることを1940～1950年代に報告している。
この古典的な例は、厳密にはDNA配列の変化をともなった遺伝的な変異か、あるいは獲得したエピジェネティクな情報が後代に伝わったのか峻別できていなかったが、
2010年を前後してこういった「獲得形質の遺伝」の分子機構が本格的に明らかとなっていった。

■子孫に伝わった"恐怖の条件付け"
2013年に発表されたアメリカ・エモリー大学のブライアン・ディアスとケリー・レスラーにより発表されたマウスを使った研究は、とりわけ印象的だった。
彼らはマウスに香料（アセトフェノン）やプロパノールの匂いを嗅がせると同時に電気ショックをあたえ、匂いだけで恐怖を感じる条件付けをおこなった。
驚くべきは、その条件付け、すなわちその匂いをかぐと恐怖反応を示すという行動が子世代、そしてなんと孫世代まで伝わったことである（図6）。

当然、親世代で匂いと電気ショックの条件付けがされていない普通のマウスでは、子世代でも孫世代でもそんな反応は起こらない。
この条件付けの"遺伝"が何によって起こるのか詳細に調査されたが、まず神経細胞で組織的な変化が見いだされた。
条件付けを繰り返すことにより、アセトフェノンの匂いの受容体を発現する嗅覚神経細胞の数が親世代で増えており、その増加は子世代でも孫世代でも維持されていた。
また、DNAのメチル化を調査すると、この匂いの受容体遺伝子の領域におけるDNAメチル化が低下しており、この変化と条件付けに何かの関連があると考えられた。

さらにこのDNAメチル化の変化は驚くことに子世代マウスの精子においても認められた。
つまりDNAのエピジェネティクな状態が精子を通じて、次世代に伝えられたことが推定されたのである。

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